Le Programme RaDiCo

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Le programme de recherche RaDiCo (pour Rare Disease Cohorts) est financé au titre du programme « Cohortes » des Investissements d'avenir (ANR-lO-COHO-03-01) et coordonné par l'Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm). Il est placé sous la responsabilité du Pr. Serge Amselem de l'unité mixte de recherche UMR-S 933 « Physiopathologie des maladies génétiques d'expression pédiatrique » à l'Hôpital Armand Trousseau, à Paris. Ce programme vise à constituer à des fins de recherche des cohortes d'envergure nationale et européenne de patients atteints de maladies rares, avec les objectifs :

- de mieux décrire l'histoire naturelle de ces maladies ;

- d'établir des corrélations phénotype-génotype ;

- d'élucider leur physiopathologie ;

- d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques ;

- d'évaluer leur impact médico-économique et sociétal.

Une maladie est dite « rare » si moins d'une personne sur 2000 en est atteinte. Plus de 7000 maladies rares sont aujourd'hui décrites dans la base Orphanet. Quatre à 6% de la population serait concernée par les maladies rares, soit près de 3 millions de personnes en France et entre 27 et 36 millions en Europe. Soixante-cinq % des maladies rares sont graves et invalidantes. Quatre-vingt % des maladies rares sont d'origine génétique. Le gène en cause est inconnu dans 1 cas sur 2, le diagnostic est donc souvent difficile. Pour la plupart des maladies rares, il n'existe pas aujourd'hui de traitement spécifique.

Les cohortes RaDiCo offrent des perspectives nouvelles pour améliorer la connaissance sur ces maladies rares, indispensable pour orienter la pratique vers une amélioration de la prise en charge et de la qualité de vie des patients atteints et de leurs familles. Une cohorte est l'étude d'une population d'individus (volontaires pour y participer), définie en fonction de la présence ou de l'absence d'un facteur (par exemple un traitement ou une mutation génétique) susceptible d'influer sur la probabilité d'apparition d'une pathologie ou d'un événement donnés. Question scientifique, sociale ou médico-économique, nombre de patients nécessaires (puissance de l'étude), événements de santé à mesurer, exigences juridiques et réglementaires, confidentialité et sécurité des données collectées, durée du suivi des patients, collaboration, interdisciplinarité, référentiel et standards communs sont autant de questions-clés à aborder dans la préparation d'une telle étude. Au-delà de la question scientifique initiale justifiant leur mise en place, les cohortes RaDiCo, une fois constituées, sont destinées à devenir le support de recherches variées dans les domaines thérapeutique, diagnostique, épidémiologique et de santé publique, ou encore de validation des bénéfices apportés par les outils issus de la santé mobile et des objets connectés.

A ces fins, RaDiCo est conçu comme une plateforme centralisée de services et d'expertises, réunis pour organiser la collecte, la structuration, la gestion, le contrôle qualité et l'analyse de données sur les maladies rares. Les principales données sont recueillies par divers moyens à l'inclusion ou durant le suivi des patients sur une durée déterminée: formulaires e-CRF en ligne pour les cliniciens, questionnaires accessibles par internet ou applications smartphone pour les patients, extraction depuis des bases préexistantes dans les hôpitaux (données prévalentes) parfois déjà partagées entre plusieurs centres spécialisés. La nature des données collectées dépend de la ou des questions scientifiques posées par la cohorte. Elles incluent généralement des données issues de l'examen de santé (données cliniques) et du diagnostic (mutations génétiques), de l'information sociodémographique, des échantillons biologiques éventuellement collectés (biobanques), de qualité de vie recueillies auprès des patients à partir de questionnaires d'auto-évaluation. L'objectif principal de RaDiCo est donc de fournir les approches et outils adaptés pour le recueil de ces données phénotypiques exhaustives. Ces données sont précieuses pour faire avancer la recherche clinique et épidémiologique, et doivent de plus pouvoir être corrélées à celles issues de la recherche translationnelle et fondamentale.

Pour développer ces études, RaDiCo s'appuie sur les circuits de prise en charge des patients de mieux en mieux structurés en France grâce au Plan National Maladies Rares (PNMR) avec, depuis 2014, l'identification de 23 « Filières de Santé Maladies Rares », regroupant 131 centres de référence maladies rares, 501 centres de compétences et 54 laboratoires hospitalo-universitaires de diagnostic moléculaire. Ces filières de santé jouent un rôle clef dans la présélection pour RaDiCo de sujets de recherche à fort impact, car les maladies rares sont extrêmement nombreuses.

RaDiCo sélectionne les cohortes auxquelles il apporte son savoir-faire dans le cadre d'appels à projets publics à destination des centres experts. Ainsi, RaDiCo a conçu puis géré son premier appel national à projets (AAP) cohortes maladies rares, organisé en deux étapes de janvier à juin 2014. Cet AAP a permis la sélection le 15 juillet 2014 des 16 premières cohortes du programme. Dans le cadre de cet AAP « Cohortes maladies rares » lancé le 15 janvier 2014 par RaDiCo, 63 lettres d'intention (LdI) ont été reçues fin février et examinées par le Conseil scientifique de RaDiCo. A l'issue de cette première phase d'évaluation, 32 projets (51 %) ont été pré-sélectionnés le 1er avril 2014. Les coordinateurs de ces projets ont été appelés à soumettre un dossier complet pour le 30 mai 2014. Chacun des dossiers complets reçus (29 au total) a été évalué durant le mois de juin par un collège d'experts étrangers ayant signé une déclaration de non conflit d'intérêt et un accord de confidentialité. Après classement, les 16 premiers projets (55 %) ont été sélectionnés le 15 juillet par le Conseil scientifique de RaDiCo représentant in fine 25 % des 63 projets soumis à l'appel à LdI.

L'équipe de RaDiCo a donc initié à partir de l'été 2014 son travail avec les acteurs ad-hoc de chacune des cohortes (investigateurs, gestionnaires des sources d'information pré-existantes): réunions avec l'investigateur principal, réalisation d'un audit complet sur le terrain des ressources existantes (bases de données existantes, procédures en cours), travail sur le protocole de l'étude envisagée, sa qualification réglementaire et les circuits de soumission qui seront nécessaires, édition des premiers documents. Ces analyses ont été conduites grâce à des outils conçus par RaDiCo : outils d'analyse des ressources SI existantes et de répartition des tâches entre les acteurs de la cohorte et RaDiCo, matrice du protocole clinique, conception et/ou récupération de questionnaires patients spécifiques.

L'équipe opérationnelle de RaDiCo est organisée en une plateforme centralisée d'expertises, de services et d'outils permettant la collecte, la structuration, le management (dont le contrôle qualité), et l'analyse des données collectées dans les études de cohortes soutenues. Rattachée à l'unité Inserm UMR S 933 dirigée par le Professeur Serge Amselem, elle est localisée à Paris, hébergée par l'AP-HP à l'hôpital Armand Trousseau. Les activités proposées par la plateforme visent à assurer la préparation et la mise en œuvre d'études de cohortes sur les maladies rares en France et en Europe. Les projets de cohortes sont sélectionnés suite à des appels à projets périodiques publiés par RaDiCo à destination en particulier des filières de santé maladies rares. L'équipe assure la mise en place des outils et procédures de suivi de cohortes, en partenariat avec les investigateurs sur les sites cliniques d'inclusion des patients. Elle est structurée en trois pôles aux activités complémentaires :

Le pôle Recherche Clinique (RC) de RaDiCo, l'un des trois pôles d'activité de la plateforme, coordonné par une responsable et comprenant des chefs de projets et des Attachés de Recherche Clinique, a pour mission de mettre en place et gérer les études de cohortes selon les standards de bonnes pratiques cliniques, épidémiologiques, éthiques et réglementaires. Il assure également la constitution de l'ensemble des documents cliniques (protocoles et annexes, notices d'information et de consentement pour les patients) nécessaire à l'obtention des autorisations/avis favorables par les différentes autorités (accord de promotion, avis du Comité d'Ethique, autorisation du CCTIRS, avis de la CNIL, et Ministère de la Recherche (CODECOH) si des collections biologiques sont prévues). Une fois les autorisations obtenues, le pôle assure le lancement et le suivi de la cohorte avec la formation du personnel impliqué dans la saisie des données, le monitoring, et les éventuels amendements du protocole.  Il s'appuie pour ces tâches de collecte sur les outils fournis par le pôle de eSanté (formulaires électroniques pour les données cliniques (eCRF) et questionnaires en ligne pour les patients, outils électroniques spécifiques pour l'étude considérée) ainsi que sur l'infrastructure électronique globale, sécurisée, fournie par le pôle Système d'Information de la plateforme RaDiCo.

Le pôle eSanté de RaDiCo. Il intègre la composante data management et conception des outils et interfaces de collecte électronique des données des cohortes RaDiCo. Les formulaires électroniques de collecte, ainsi que les règles de contrôle de qualité des données, sont programmés et testés pour chaque cohorte avant leur livraison aux utilisateurs des sites d'inclusion. Il rédige les Plans de Data Management et de Validation des Données. Il développe les modules de formation en ligne et les guides pour les utilisateurs. En fin d'étude ce pôle effectue (en collaboration avec ses partenaires ou prestataires, si nécessaire) les analyses statistiques conformément au plan d'analyse statistique préalablement écrit. Il coordonne également toutes les étapes de fin d'étude menant à l'émission d'un rapport d'analyse statistique.

Le pôle Recherche en Systèmes d'Information (SI) de RaDiCo, réunit des développeurs et experts en systèmes d'information, un rédacteur technique et un administrateur système spécialisé dans le cloud, dont les activités sont coordonnées par le responsable du pôle. Il a la charge de développer l'architecture globale du système et d'intégrer les outils facilitant la collecte des données (ou l'échange de données avec d'autres bases) et les contrôles de sécurité de cette infrastructure globale, offrant ainsi les garanties nécessaires de sécurité et de confidentialité aux patients. La gestion des accès et le traitement des données au sein des cohortes sont soutenues selon les spécifications transmises par le pôle RC. Il travaille en collaboration étroite avec l'équipe de la BNDMR (Banque Nationale de Données Maladies Rares) et avec divers prestataires sous contrat avec l'Inserm, notamment pour ce qui concerne l'hébergement agréé de données de santé (HADS).

Enfin, le pôle des Activités Transversales, sous la responsabilité directe du directeur scientifique et opérationnel de la plateforme RaDiCo, couvre les aspects stratégiques, notamment ceux liés à la mise en place des accords juridiques entre les partenaires de la cohorte et de sa gouvernance (accords de consortium), à la communication, à la valorisation et aux partenariats public-privé autour des ressources générées par les cohortes, à la pérennisation de l'infrastructure, aux levées de fonds à travers les projets internationaux.